Hoofdmenu openen

Celkern

Celorganel van eukaryoten waarin de chromosomen zijn opgeslagen
Microscopische opname van HeLa-cellen waarin het DNA zichtbaar is gemaakt. In de linkercel is het DNA gecondenseerd voor de mitose. In de twee rechtercellen is het DNA niet gecondenseerd maar gelijkmatiger verspreid, dus de hele celkern is blauw.

De celkern of nucleus is een groot, membraan-omsloten organel dat voorkomt in de cellen van alle eukaryotische levensvormen. Bij eukaryoten (planten, dieren en schimmels) bevat de cel in veruit de meeste gevallen een enkele celkern. Sommige celtypen, zoals osteoclasten en bepaalde spiercellen, bevatten er meerdere. Bij enkele celtypen, zoals rode bloedcellen, is de celkern geheel afwezig.

Celbiologie
De dierlijke cel
Animal Cell
Organellen van een dierlijke cel:
  1. Nucleolus
  2. Celkern
  3. Ribosoom (blauwe puntjes)
  4. Vesikel
  5. Ruw endoplasmatisch reticulum
  6. Golgicomplex
  7. Cytoskelet
  8. Glad endoplasmatisch reticulum
  9. Mitochondrion
  10. Vacuole
  11. Cytoplasma
  12. Lysosoom
  13. Centrosoom
  14. Celmembraan
Portaal  Portaalicoon  Biologie

In de celkern is het genetisch materiaal (DNA) van het organisme opgeslagen. Het DNA is in eukaryoten opgedeeld in een aantal lange moleculen die met speciale eiwitten gebundeld zijn tot chromosomen. Het genetisch materiaal regelt de productie van eiwitten die maken dat het hele organisme kan functioneren: structuur en stofwisseling van de cel worden rechtstreeks aangestuurd door informatie uit de celkern. Hierdoor wordt de celkern ook wel gezien als het cellulair 'controlecentrum'.

De celkern is een dynamisch organel dat gedurende de celcyclus vele functionele en structurele veranderingen ondergaat. Een kernmembraan, bestaande uit twee lipide dubbellagen, omgeeft de inhoud van de celkern, het kernplasma. Omdat het kernmembraan ondoordringbaar is voor grote moleculen, kan transport van dergelijke stoffen alleen plaatsvinden via kernporiën. Binnen de celkern komt het kernlamina voor: een vezelig netwerk dat nodig is voor rigiditeit en beweeglijkheid, vergelijkbaar met het cytoskelet. Stoornissen in de organisatie van de celkern zijn van grote invloed op de gezondheid, waardoor het organel ook vanuit medisch oogpunt veel is onderzocht.[1]

Hoewel de celkern in het verleden veelal gezien werd als een structuurloos lichaampje, heeft de inhoud van de celkern een opvallend georganiseerde moleculaire architectuur. Onder elektronenmicroscopen zijn afzonderlijke gebieden van eiwitten, RNA-moleculen en delen van de chromosomen te onderscheiden in een welbepaalde samenhang.[2] De bekendste van die gebieden, de nucleolus, is gespecialiseerd in het vormen van ribosomen.

StructuurBewerken

Eukaryoten zijn organismen die hun DNA opslaan in een afzonderlijk cellulair compartiment (organel) genaamd de celkern of nucleus. Tot de eukaryoten behoren complexe levensvormen zoals de planten, dieren, schimmels en protisten. In dierlijke cellen is de celkern het grootste organel, dat met behulp van een lichtmicroscoop over het algemeen duidelijk zichtbaar is. Bij zoogdieren bereikt de celkern meestal een grootte van ongeveer 6 micrometer (μm), wat overeenkomt met ongeveer 10% van het totale celvolume.[3] De inhoud van de celkern wordt het kernplasma genoemd en is te vergelijken met het cytoplasma van de gehele cel. De dikke grondvloeistof van het kernplasma, het nucleosol, bevat de eiwitten en moleculen die nodig zijn voor het in stand houden en tot expressie brengen van het genetisch materiaal.[4]

Kernmembraan en poriënBewerken

Eukaryotische celkern. Zichtbaar in dit diagram zijn de ribosoomrijke dubbele halflagen van het kernmembraan, het DNA (opgevouwen als chromatine) en de nucleolus. In de celkern bevindt zich het viskeuze kernplasma, vergelijkbaar met het cytoplasma dat buiten de kern ligt.
Dwarsdoorsnede van een kernporie.
(1) kernmembraan (2) ringstructuur die de basis vormt van de porie, (3) tussenspaken, (4) korf en
(5) de cytoplasmafilamenten.

Het kernmembraan vormt een aaneengesloten barrière rond de celkern en scheidt het genetisch materiaal van het omringende cytoplasma. Het voorkomt dat macromoleculen vrijelijk kunnen diffunderen tussen het kernplasma en het cytoplasma.[5] Het kernmembraan bestaat uit twee parallel aan elkaar afgezette membranen die gescheiden zijn door een tussenruimte van 10 tot 50 nanometer (nm). Het buitenste kernmembraan loopt over in het membraan van het endoplasmatisch reticulum. Aan beide organellen zijn talrijke ribosomen gebonden, die nodig zijn voor eiwitsynthese. De ruimte tussen de membranen wordt de perinucleaire ruimte genoemd.[5]

Kernporiën, de kanalen die het moleculair verkeer in en uit de celkern verzorgen, zijn gelijkmatig over het kernmembraan verspreid. Ze zijn samengesteld uit verschillende structuureiwitten genaamd nucleoporines. De poriën hebben een molecuulgewicht van ongeveer 125 miljoen dalton en bestaan ​​uit ongeveer vijftig (in gist) tot enkele honderden eiwitten (in gewervelden).[6] Kernporiën hebben een breedte van ongeveer 100 nm, maar de opening waardoorheen moleculen getransporteerd worden is slechts 9 nm in diameter. Aan de randen van de opening bevinden zich verschillende regulerende systemen. Via de openingen kunnen kleine, hydrofiele moleculen passief bewegen. Grotere moleculen, zoals nucleïnezuren en eiwitten, kunnen de poriën niet vrijelijk passeren. Deze moleculen worden actief – dat wil zeggen onder verbruik van ATP – in en uit de celkern vervoerd.

Bij zoogdieren bevat de celkern ongeveer 3000 tot 4000 kernporiën.[a] De poriën zijn opgebouwd uit een grote, achtvoudig-symmetrische ringstructuur.[7] Deze ring ligt op de plek waar de binnenste en buitenste membranen fuseren (in elkaar omklappen). Aan de ring is een korfvormige structuur gehecht die zich uitstrekt naar het kernplasma, en acht dradige filamenten die in het cytoplasma reiken. Beide structuren dienen om passage van transporteiwitten te begeleiden.[6]

Het transport van eiwitten, ribosoomdelen en nucleïnezuren door de kernporiën wordt gecontroleerd door transportfactoren die karyoferinen worden genoemd. Karyoferinen die het verkeer náár de kern verzorgen heten importines; karyoferinen die het verkeer uit de kern verzorgen, heten exportines. Karyoferinen binden aan de te transporteren moleculen in het cytoplasma door herkenning van een signaalsequentie.[8] Na binding vervoeren ze het molecuul via interacties met de reguleringssytemen door de poriën heen. Op analoge wijze binden steroïdhormonen zoals cortisol en aldosteron aan kernreceptoren, die de hormonen de kern invoeren en er genen mee tot expressie brengen.[6]

Nucleair laminaBewerken

In dierlijke cellen is de celkern verstevigd door het zogenaamde nucleair lamina of kernlamina: een vezelig netwerk van intermediaire filamenten dat nodig is voor het handhaven van structuur, vorm en beweeglijkheid, maar ook voor het bewaren van de functionaliteit van het genetisch materiaal.[1] Bij sessiele organismen zoals schimmels en planten is het kernlamina afwezig.[b] Het kernlamina staat via membraaneiwitten aan de buitenkant van de celkern in verbinding met het cytoskelet. Het lamina vormt een verankeringspunt voor zowel inwendige structuren (chromatine en chromosomen) als uitwendige structuren (kernporiën).[3]

Het kernlamina is voornamelijk opgebouwd uit het eiwit lamine. Laminen zijn ketens van gevlochten monomeren die gesynthetiseerd worden in het cytoplasma.[c] Via poriën gaan de ketens de celkern in, waar ze na assemblage met andere eiwitten worden opgenomen in het kernlamina. Ook aan de buitenkant van het kernmembraan binden laminen vast, zoals de emerinen en nesprinen. Zij gaan interacties aan met het cytoskelet en zorgen daarmee dat de celkern zich op een vaste plek binnen het cytoplasma positioneert. Het kernlamina is georganiseerd in een regelmatige structuur die de nucleoplasmatische sluier wordt genoemd, welke goed zichtbaar is met behulp van fluorescentiemicroscopie.[11] De precieze functie van de sluier is niet geheel duidelijk, maar men heeft aanwijzingen gevonden dat deze een rol speelt bij het reguleren van genexpressie.[12] Wanneer de bouwstenen waaruit de sluier bestaat geïnactiveerd worden, leidt dit tot een verminderde interactie met het DNA, waardoor transcriptie van eiwitcoderende genen afneemt.[13]

Mutaties in lamine-genen kunnen leiden tot een ondeugdelijke aanmaak van filamenten. Een dergelijk ontwikkelingsdefect van het kernlamina is bij mensen in verband gebracht met enkele zeldzame erfelijke aandoeningen die bekendstaan als laminopathieën. De meest bekende laminopathie is de ziekte progeria, die zich kenmerkt door vroegtijdige verouderingsverschijnselen bij kinderen. De exacte mechanismen die aan progeria ten grondslag liggen zijn nog grotendeels onduidelijk, maar de meeste onderzoeken wijzen uit dat de oorzaak ligt bij een foute organisatie binnen de celkern.[1][14]

 
Driedimensionale fluorescentie-opnames van een dierlijke celkern vanuit drie invalshoeken. De celkern is in een vroeg stadium van deling (profase). De chromosomen (rood) zijn al gecondenseerd voor uiteensplitsing. Het omliggende kernmembraan en inwendige kernlamina (groen) begint te desintegreren. Opgenomen met behulp van 3D-Structured Illumination Microscopy (3D-SIM-microscopy).[15]

ChromosomenBewerken

De celkern bevat het grootste deel van het genetisch materiaal van de cel.[d] Bij eukaryoten is het DNA in de kern rond eiwitten gewonden die histonen worden genoemd. Gedurende het grootste deel van de celcyclus – met name de periode waarin de cel niet deelt – zijn de histonen in elkaar vastgedraaid tot chromatinedraden. Door deze manier van opvouwing is het mogelijk dat iedere celkern een DNA-molecuul van ruwweg twee meter in zich draagt. Wanneer de cel zich gereedmaakt voor de mitose, trekt het chromatine zich samen tot structuren genaamd chromosomen, wat goed zichtbaar is onder lichtmicroscopen. Tijdens de celdeling splitsen de chromosomen uiteen in identieke kopieën, zodat twee dochtercellen kunnen ontstaan die allebei beschikken over een identiek genoom.

De verdeling van het chromatine over de celkern is niet uniform door verschillende mate van ontvouwing ten behoeve van DNA-transcriptie. Het chromatine dat minder compact en vrijer in de celkern ligt wordt euchromatine genoemd. Het bevat de genen die veelvuldig door de cel tot expressie worden gebracht en dus voortdurend toegankelijk moeten zijn voor enzymen. Het chromatine dat daarentegen dichter is opgevouwen en zich meer aan de randen van de celkern bevindt wordt heterochromatine genoemd, en bevat het DNA dat weinig of niet door enzymen afgelezen wordt, zoals de sequenties van telomeren of centromeren.[17]

 
 
Doorsnede van twee dierlijke celkernen.[15]
De chromosomen (rood) in profase, het kernmembraan (blauw) en microtubuli (groen) zichtbaar door middel van immunokleuring. De schaalbalk komt overeen met 5 μm.
Ruimtelijke opname van twee dochterkernen.[15]
Deze dierlijke dochtercellen zijn in het laatste stadium van de kerndeling: telofase. Het spoelfiguur (bruin), het cytoskelet (groen) en de nog gecondenseerde chromosomen (lichtblauw) zijn zichtbaar in deze SIM-opname.

Bij een aantal auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematodes, richten de antilichamen van het lichaam zich tegen bepaalde onderdelen van het chromatinenetwerk, in het bijzonder tegen de nucleosomen.[18] Deze schadelijke antilichamen staan bekend als antinucleaire antistoffen (ANA) en maken dat het immuunsysteem de eigen celkern aanziet als lichaamsvreemd. ANA’s zijn ook waargenomen bij de ziekte multiple sclerose als onderdeel van algemene stoornissen van het immuunsysteem.[19] In het geval van progeria is de rol van antilichamen bij het veroorzaken van auto-immuunsymptomen niet duidelijk.

NucleolusBewerken

 
Een elektronenmicroscopische opname van een celkern. De donkere vlek is de nucleolus, bestaande uit r-eiwitten en veel ribosomaal RNA.

De nucleolus is een grote, amorfe, membraanloze structuur die in het kernplasma voorkomt en de moleculaire machinerie bevat voor de synthese van ribosomen. De nucleolus bestaat uit een aggregaat van DNA, RNA en eiwitten en vormt zich rond specifieke delen van het chrotamine, namelijk de rDNA-sequenties (het DNA dat voor ribosomaal RNA codeert). De voornaamste functie van de nucleolus is de vorming van dit ribosomaal RNA en de assemblage ervan met r-eiwitten tot ribosomen.

De structurele cohesie van de nucleolus reflecteert zijn activiteit: wanneer veel rRNA wordt gesynthetiseerd in de celkern, zullen deze met ribosomale eiwitten aggregeren tot een samenhangend lichaam. De grootte van de nucleolus is dus sterk afhankelijk van cellulaire activiteit, proliferatie en celdifferentiatie. Wanneer het rDNA wordt geïnactiveerd, ontwikkelt de nucleolus zich nauwelijks.[20] De ultrastructuur van de nucleolus kan worden onderzocht door middel van elektronenmicroscopie. De organisatie en dynamiek wordt meestal zichtbaar gemaakt door fluorescerende eiwitlabeling.[20]

De vorming van ribosomaal RNA (rRNA) gebeurt in de nucleolus met behulp van het enzym RNA-polymerase I. Het rDNA wordt overgeschreven naar een lang pre-rRNA-molecuul, wat vervolgens in een aantal delen (subunits) gesplitst wordt en zich met ribosomale eiwitten organiseert tot een ribosoomdeel. Deze processen van transcriptie, posttranscriptionele modificatie en assemblage worden op gang gebracht door kleine RNA-moleculen genaamd snoRNA's.[e] De geassembleerde ribosoomdelen zijn de grootste structuren die door de kernporiën worden getransporteerd. Arriverende in het cytoplasma koppelen de ribosoomdelen aan elkaar en verzorgen dan de eiwitsynthese.

Overige kernlichamenBewerken

 
Elektronenmicroscopische opname van het kernplasma. Centraal ligt een Cajallichaam. Ook het korrelige chromatine en componenten van de nucleolus (rechts) zijn zichtbaar, waarin zich rRNA en bijbehorende eiwitten verzamelen.

Hoewel de term kernlichaam in informele zin vaak gebruikt wordt om de nucleolus aan te duiden, zijn er verschillende andere structuren in de celkern ontdekt die als afzonderlijk beschouwd dienen te worden. De belangrijkste hiervan zijn de Cajallichamen, clastosomen en promyelocytaire leukemie-lichamen.[2] In de regel is er maar weinig over deze kernlichamen bekend. Desondanks zijn ze voor de celbiologie van belang, omdat ze aantonen dat het kernplasma geen ongeordend mengsel is, maar een complex, georganiseerd systeem bestaande uit functionele subdomeinen.[21]

Structuren binnen de celkern kunnen ook ontstaan als onderdeel van bepaalde ziekteprocessen. De aanwezigheid van verkeerd gevouwen eiwitstaafjes in de celkern is bijvoorbeeld toegeschreven aan de spierziekte nemaline myopathie. Deze aandoening is het gevolg van een mutatie in het eiwit actine. In de celkern vindt aggregatie plaats tussen de staafjes met het gemuteerde actine en andere cytoskelet-eiwitten, zodat kleine kernlichaampjes ontstaan.[22]

CajallichamenBewerken

Over het algemeen bevat de celkern één tot tien compacte Cajallichamen. Deze lichaampjes hebben de diameter van de tussen 0,2 en 2,0 µm, afhankelijk van het celtype en de soort. Wanneer ze onder een elektronenmicroscoop worden bekeken lijken ze op een ronde kluwen van draden.[f] Cajallichamen zijn betrokken bij een aantal belangrijke processen, zoals RNA-processing, verwerking van met name snoRNA en diverse histon-mRNA-modificaties.[24]

Naast de Cajallichamen komen ook de vergelijkbare Gemini-lichamen of gems in de celkern voor. Gems komen qua structuur sterk overeen met de Cajallichamen: de twee zijn zelfs met geavanceerde microscopie nauwelijks te onderscheiden.[g] Het exacte verschil in functie tussen de twee lichaampjes is nog niet opgehelderd. Gems lijken een rol te spelen in het ondersteunen van de vorming van snRNP-moleculen (kleine RNA-complexen die een rol spelen in splicing).[25] Andere onderzoeken wezen echter op een verschil in eiwitsamenstelling.[26]

ClastosomenBewerken

Clastosomen zijn kleine, zeldzame kernlichamen (0,2 tot 0,5 µm) die een ringvormig uiterlijk hebben vanwege hun inkapseling.[27] Clastosomen zijn gewoonlijk niet in cellen aanwezig. Ze vormen zich onder sterk proteolytische omstandigheden en verdwijnen weer zodra de proteolyse-activiteit afneemt (bijvoorbeeld bij het toedienen van protease-inhibitors). Ook bij osmotische stress kunnen de kernlichaampjes ontstaan.[28] Clastosomen bevatten een aantal katalytische subunits van het proteasoom, wat aangeeft dat clastosomen betrokken zijn bij afbraak van eiwitten.[29]

PML-lichamenBewerken

Promyelocytenleukemie-lichamen (PML-lichamen) zijn eiwitrijke lichaampjes die verspreid over het kernplasma voorkomen en 0,1 tot 1,0 µm groot zijn. Ze zijn vernoemd hun belangrijkste bestanddeel, het promyelocytenleukemie-eiwit (PML). De lichaampjes kunnen zeer snel veranderen in aantal en chemische samenstelling, afhankelijk van de onderhavige eiwitconcentraties. Men heeft aangetoond dat muizen die geen PML-lichamen kunnen vormen een normale ontwikkeling doormaken, wat aantoont dat de lichaampjes niet nodig zijn voor normale biologische processen.[30] Er zijn echter ook aanwijzingen dat PLM-lichamen een rol spelen bij het tegengaan van tumorvorming, door schadelijke eiwitten in het kernplasma te verzamelen en af te breken.[31]

FunctiesBewerken

CompartimentalisatieBewerken

Celkern van een alvleeskliercel. De inwendige componenten van de celkern, zoals de nucleolus en het chromatine, worden gescheiden van het omringende cytoplasma. Rondom de kern ligt een omvangrijk endoplasmatisch reticulum.

In de eerste plaats is de celkern van eukaryotische cellen een afscheidend compartiment: het genetisch materiaal wordt op een gerichte manier van de rest van cel gescheiden, zodat de gevoelige DNA-moleculen afgeschermd worden van de buitenwereld en de processen van genexpressie, DNA-replicatie en stofwisseling op een gecontroleerde wijze kunnen verlopen.

Door de scheiding is er continu communicatieverkeer nodig tussen het cytoplasma en kernplasma. Vrijwel alle processen in het cytoplasma verlopen onder invloed van enzymen. Wanneer deze processen aan- of uitgeschakeld moeten worden, kan een molecuul dat in het proces meespeelt naar de celkern gaan en daar de productie van enzymen reguleren. Een dergelijk reguleringsmechanisme komt bijvoorbeeld voor in de glycolyse, een stofwisselingsroute waarbij glucose wordt afgebroken. Hexokinase is een enzym dat verantwoordelijk is voor de eerste stap van glycolyse: de omzetting van glucose in glucose-6-fosfaat. Wanneer de concentraties van glucose-6-fosfaat te hoog worden, verplaatst een regulator-eiwit het hexokinase naar de kern, waar het een repressorcomplex vormt die de expressie van het hexokinase-gen stillegt.[32]

De verschillende RNA-moleculen die in de celkern worden gevormd, ondergaan vaak specifieke stofwisselingsprocessen voordat ze naar het cytoplasma worden getransporteerd. Wanneer een onverwerkt RNA-molecuul de celkern verlaat, is deze zelden functioneel. Messenger RNA (mRNA) moet bijvoorbeeld splicing ondergaan, transfer RNA (tRNA) moet zichzelf lokaal opvouwen tot een klaverbladstructuur en ribosomaal RNA (rRNA) moet zich met eiwitten tot een ribosoom organiseren.[3] Dit alles vindt plaats in de gecontroleerde omgeving van de celkern.

Instandhouding van DNABewerken

In de celkern vindt replicatie van DNA plaats. Tijdens de replicatie worden de DNA-moleculen die zich in de celkern bevinden in hun geheel verdubbeld, zodat na de celdeling twee dochtercellen ontstaan die over dezelfde genetische informatie beschikken. Replicatie is een complex proces waarbij veel verschillende eiwitten zijn betrokken. De twee nucleotidestrengen van het DNA worden door het enzym helicase uit elkaar gehaald, waarna in beide richtingen nieuwe complementaire strengen worden gesynthetiseerd door DNA-polymerase. Nadat de replicatie is voltooid kunnen de DNA-moleculen condenseren tot chromosomen die nu uit twee zusterchromatiden bestaan: twee armen van het chromosoom die genetisch identiek zijn.[33]

In het kernplasma is een grote hoeveelheid enzymen en organische moleculen aanwezig die het DNA voortdurend controleren op beschadigingen. Zulke beschadingen veranderen de ruimtelijke configuratie van de DNA-helixstructuur en kunnen door DNA-reparatiemoleculen worden opgespoord. Veel van de reparatiemoleculen werken zeer efficiënt, waardoor schade aan DNA tot een minimum wordt beperkt. DNA-reparatie is van essentieel belang voor de integriteit van het genoom. Veel genen die betrokken zijn bij reparatie en bescherming van DNA bleken de levensduur positief te beïnvloeden. [34]

GenexpressieBewerken

  Meer informatie: Genexpressie

Genexpressie is de aaneenschakeling van moleculaire processen die ervoor zorgen dat de genetische informatie die in de celkern is opgeslagen, tot uiting komt; oftewel aanleiding geeft tot het ontstaan van zichtbare eigenschappen.[3] De genexpressie wordt meestal aangepast wanneer milieufactoren veranderen (genregulatie). Twee cruciale stappen binnen de genexpressie zijn de transcriptie en translatie.

Een elektronenmicroscopische opname van het proces van transcriptie: de vorming van rRNA-moleculen aan een DNA-streng. "Begin" geeft het 5'-uiteinde van het DNA aan, waar nieuwe RNA-synthese begint; "End" geeft het 3'-uiteinde aan, waar de rRNA-transcripten bijna voltooid zijn.

Transcriptie is het proces waarbij messenger RNA (mRNA) wordt gevormd. Langs een stukje DNA (een gen) wordt een complementair RNA-molecuul overgeschreven. Het mRNA is een boodschappermolecuul: het bevat de genetische informatie voor de synthese van eiwitten. In het kernplasma wordt het mRNA-molecuul afgewerkt – het ondergaat splicing, en wordt op de juiste plekken voorzien van extra sequenties – waarna het via de kernporiën de celkern kan verlaten. In het cytoplasma wordt het mRNA omsloten door een ribosoom. De nucleotidevolgorde van het mRNA wordt vertaald naar een volgorde van aminozuren, die door het ribosoom aan elkaar worden gekoppeld (translatie). Uit de aminozuurketen ontstaat uiteindelijk een functioneel eiwit. De verzameling van eiwitten die op deze wijze in de cel tot expressie komen, vormen de grondslag van de morfologie en fysiologie van het organisme.

Verwerking van mRNABewerken

Een andere belangrijke functie van de celkern is het reguleren van posttranscriptionele modificaties: wijzigingen van het nieuw gevormde messenger RNA. Nieuw gesynthetiseerde mRNA-moleculen (pre-mRNA) moeten posttranscriptionele modificaties in de celkern ondergaan voordat ze naar het cytoplasma worden vervoerd; mRNA dat zonder deze modificaties in het cytoplasma terechtkomt, wordt direct afgebroken. De drie voornaamste modificaties van pre-mRNA zijn het aanbrengen van een 5'-cap, het toevoegen van een poly(A)-staart en bovenal splicing.

Splicing van mRNA wordt uitgevoerd door een eiwitcomplex dat het spliceosoom wordt genoemd. Tijdens de splicing worden introns – korte regio's in het DNA die niet coderen voor eiwitten – uit het pre-mRNA verwijderd. De resterende exons worden aan elkaar gekoppeld tot een functioneel, aaneengeschakeld molecuul. Dit molecuul, het rijp mRNA, kan door ribosomen worden getransleerd. Doordat exons op verschillende manieren kunnen worden samengevoegd, kunnen verschillende mRNA-moleculen worden gevormd uit een enkel pre-mRNA. Door dit proces van alternatieve splicing is het mogelijk dat er veel verschillende eiwitten uit een beperkte hoeveelheid DNA kunnen ontstaan.[6]

Dynamiek en regulatieBewerken

TransportBewerken

Elk van de kernporiën in het kernmembraan kan iedere seconde duizenden moleculen gecontroleerd laten passeren.[3] Dit nucleair transport is geworteld in een complexe wisselwerking van enzymatische processen tussen de kern en het cytoplasma. Het transport náár de celkern bestaat voornamelijk uit eiwitten (zoals laminen, DNA- en RNA-polymerase), koolhydraten, signaalmoleculen en lipiden; het uitgaand transport bestaat uit RNA-moleculen en ribosoomdelen. Kleine deeltjes kunnen vrijelijk door de kernporiën heen bewegen door middel van passieve diffusie.[35] Grotere deeltjes passeren de poriën met snelheden die geleidelijk afnemen met het molecuulgewicht. Passage van dergelijke stoffen wordt mogelijk gemaakt door hulpeiwitten genaamd karyoferinen; invoer door importines, uitvoer door exportines.

De energie die nodig is voor de invoer en uitvoer van stoffen door kernporiën wordt gehaald uit de concentratiegradiënt van het energierijke molecuul GTP (een stof vergelijkbaar met ATP).[h] De verbindinde factor tussen dit gradiënt en de karyoferinen is het enzym Ran, dat tussen de celkern en het cytoplasma circuleert. Wanneer Ran zich in het kernplasma bevindt, gaat het een binding aan met GTP; in het cytoplasma bindt het met GDP. De gevormde Ran-complexen geven het nucleair transport richtingsgevoeligheid: het Ran-GTP-complex zorgt ervoor dat importines hun invoermolecuul loslaten, en dat exportines hun uitvoermolecuul juist binden. Het omgekeerde geldt voor Ran-GDP.[8]

De grote hoeveelheid RNA-moleculen die in de celkern worden gevormd, worden naar buiten getransporteerd door gespecialiseerde exporteiwitten. Alleen wanneer alle posttranscriptionele modificaties en verdere afwerkingen aan het RNA zijn voltooid, gaan de exporteiwitten een binding aan met het RNA. Ook deze exporteiwitten maken gebruik van het GTP-gradiënt, maar op basis van een ander mechanisme, aangezien het hier gaat om eenrichtingsverkeer.

Opbouw en afbraakBewerken

 
Fluorescentie-opname van een longcel tijdens metafase. Het spoelfiguur (groen) is bevestigd aan de chromosomen (lichtblauw). Alle chromosomen op één na bevinden zich in het equatorvlak.

Gedurende één celcyclus vindt volledige opbouw en afbraak van de celkern plaats. Wanneer een cel zich gereedmaakt voor deling, worden de structurele elementen van de celkern – het kernmembraan en het lamina – systematisch ontmanteld. In de meeste eukaryotische cellen markeert het uit elkaar halen van de celkern het einde van de profase (het eerste stadium van de mitose). Bij sommige eencellige eukaryoten, zoals gistcellen, blijft de celkern tijdens de deling intact. De dochterchromosomen bewegen dan naar de tegenovergelegen uiteinden van de celkern, en uiteindelijk splitst deze in tweeën. In hogere eukaryoten worden de chromosomen door een spoelfiguur naar beide uiteinden van de cel getrokken. Na insnoering en deling van het cytoplasma vormt zich een nieuw kernmembraan rond de chromosomen.

Om er zeker van te zijn dat de microtubuli van het spoelfiguur zich aan de chromosomen kunnen vasthechten, wordt het kernmembraan rond de chromosomen tijdig afgebroken. Als deze intact blijft, komt de mitose niet op gang.[36] Het ontmantelingsproces van het kernmembraan en lamina wordt gereguleerd door eiwitkinases die onder andere de laminen in de celkern voorzien van een fosfaatgroep (fosforylering). De lamine-eiwitten laten van elkaar los waardoor de celkern desintegreert. Tegen het eind van de mitose worden de fosfaatgroepen weer verwijderd, waardoor de structuureiwitten weer bijeenkomen en de celkern zich hervormt.[36]

KwantiteitBewerken

Verreweg de meeste eukaryotische cellen hebben een enkele celkern. Bij een aantal gespecialiseerde celtypen kan de celkern echter afwezig zijn, of juist in meervoud voorkomen. Kernloze cellen kunnen ontstaan wanneer de cel door een fout onevenredig deelt, zodat de ene dochtercel een kern mist en de andere twee kernen heeft. Meestal is een afwijkend aantal kernen echter het gevolg van een normale ontwikkeling, zoals bij de kernloze rode bloedcellen. Dwarsgestreepte spierweefsels zijn opgebouwd uit cellen die versmolten zijn, waardoor er maar liefst honderden kernen in een individuele cel aanwezig kunnen zijn.[37] Ook bij schimmels en eencelligen is meerkernigheid geen zeldzaam fenomeen.

Kernloze cellenBewerken

Scan van rode bloedcellen waarin de celkern afwezig is

Cellen die geen celkern bevatten zijn uitsluitend opgebouwd uit cytoplasma en zijn daarom niet in staat om dochtercellen te produceren. Een van de bekendste kernloze cellen is de rode bloedcel of erytrocyt, die als belangrijkste taak heeft zuurstof van de longen naar de lichaamsweefsels te transporteren. Erytrocyten ontwikkelen zich in het beenmerg via een proces genaamd erytropoëse, waarbij ze hun kern, organellen en ribosomen verliezen. Tijdens de differentiatie van een erytroblast naar een reticulocyt – de voorlopers van een rode bloedcel – wordt de kern fysiek uit de cel verdreven. Men vermoedt dat dit de cel klein en flexibel genoeg maakt om beweging door haarvaten mogelijk te maken.[38] Mutagene stoffen kunnen ervoor zorgen dat de bloedcellen in wording te vroeg aan de bloedbaan worden afgegeven. Hierdoor ontstaan er erytrocyten met gereduceerde "microkernen".[39]

Op analoge wijze kunnen bepaalde floëemcellen hun kern tijdens de ontwikkeling verliezen: de zogenaamde zeefcellen van bedektzadigen. Zeefcellen vormen lange, aaneengesloten vaten waarlangs water en voedingsstoffen getransporteerd worden. Gedurende de differentiatie van zeefcellen degenereren de celkern, de tonoplast en andere organellen, zodat er in de floëemcellen ruimte ontstaat voor efficiënt watertransport.[40]

Meerkernige cellenBewerken

 
Fluorescerende eiwitten in de celkern visualiseren het verloop van de celcylus (kleurverandering). Het ontstaan van meerkernige cellen door celfusie is een algemeen verschijnsel van kankercellen.

Er bestaan diverse levensvormen die volledig of gedeeltelijk zijn opgebouwd uit meerkernige cellen. Een bekend voorbeeld is Dikarya, een groep hogere schimmels die op een vast stadium in hun levenscyclus tweekernige schimmeldraden vormen.[41] Eencellige eukaryoten (protisten), zoals radiolaria en dinoflagellaten, kunnen ook van nature twee of meer kernen bevatten. Bijzonder aan deze organismen is dat de kernen elk een aparte afkomst hebben: één kern is van de dinoflagellaat en de andere kern van een symbiotische diatomee.[42] Verschillende groenwieren en roodwieren (zoals Griffithsia en Chara) vormen coenocytische cellen waarin meermaals kerndelingen plaatvinden.[43]

Bij de mens zijn spiercellen van de skeletspieren versmolten tot weefselstructuren die syncytia genoemd worden. In het syncytium kunnen de kernen vrij bewegen. Ze komen voornameljk in het perifere gedeelte van de cellen voor om ruimte te maken voor de myofibrillen (spiereenheden). Andere meerkernige cellen in het menselijk lichaam zijn de osteoclasten: speciale beencellen die het botweefsel aanleggen en afbreken. Bij ontstekingen en vermoedelijk ook bij de ontwikkeling van tumoren kan het voorkomen dat twee witte bloedcellen (monocyten en macrofagen) fuseren tot een meerkernige reuzencel.[44][45]

EvolutieBewerken

Omdat de celkern de karakteristieke eigenschap is van eukaryoten, is de evolutionaire oorsprong ervan al zeer lange tijd onderwerp van wetenschappelijke discussie. Er zijn verschillende hypothesen voorgelegd die het bestaan van de celkern in evolutionaire termen verklaren, maar geen ervan wordt algemeen geacepteerd.[46] De ontwikkeling van de celkern en andere organellen, zoals het mitochondrion en de chloroplast, zijn cruciale stappen geweest in de evolutie van eukaryotische levensvormen. Meercelligheid en motiliteit, twee wezenlijke eigenschappen van dergelijk complex leven, waren een gevolg van een sterke diversificatie en specialisatie op cellulair niveau.

De leidende hypothese van celkern-evolutie, het syntrofische model, gaat uit van een symbiotische associatie tussen de bacteriën en archaea, twee oude groepen organismen die van oorsprong geen celkern bevatten. Er wordt verondersteld dat de symbiose tot stand kwam toen ongeveer 1,8 miljard jaar geleden een voorouderlijk archaeon (vergelijkbaar met een moderne methanogeen) door een voorouderlijke bacterie (vergelijkbaar met een myxobacterie) werd opgenomen.[i] Door vele generaties samen te leven verloor de archaeon zijn oorspronkelijke stofwisseling en zelfstandigheid. Uiteindelijk veranderde de archaeon in een primitieve celkern: een compartiment met RNA en DNA dat een fysiologische eenheid vormde met de bacterie.[48]

Deze ontstaanshypothese van de celkern wordt ondersteund door het feit dat archaea en eukaryoten vergelijkbare genen hebben voor vele eiwitten, waaronder histonen.[49] Omdat myxobacteriën beweeglijk zijn, multicellulaire complexen kunnen vormen en eiwitten bezitten die sterk vergelijkbaar zijn met die van eukaryoten, vermoedt men dat eukaryotische cellen een bacteriële oorsprong hebben.[50]

Een tweede belangrijke hypothese stelt dat eukaryotische cellen ontstaan zijn uit bacteriën die in structuur overeenkomen met tegenwoordige planctomyceten: bacteriën waarin membraancompartimenten zijn geëvolueerd.[51] In deze bacteriën komt een 'kernmembraan' voor waarin het bacterieel DNA en RNA afgeschermd wordt van de rest van de cel. De cellulaire structuur van planctomyceten is een belangrijke aanwijzing voor een niet-symbiotische oorsprong van de celkern.[46]

OntdekkingsgeschiedenisBewerken

 
Een van de eerst gevonden illustraties van cellen met hun kernen door Antoni van Leeuwenhoek, 1719

De celkern was een van de eerste celbiologische ontdekkingen. De eerste tekening die is gevonden waarin cellen met een celkern zijn afgebeeld werd gemaakt door Antoni van Leeuwenhoek (1632–1723) en dateert uit de vroege achttiende eeuw. In een preparaat van rode bloedcellen uit zalmen constateerde hij een "holte", de celkern.[52] In tegenstelling tot rode bloedcellen van zoogdieren bevatten die van andere gewervelden wel een celkern.

De celkern werd gedetailleerder beschreven door de Schotse botanicus Robert Brown in 1831. Brown bestudeerde de epidermiscellen van orchideeën onder de microscoop en zag daarbij in iedere cel een ondoorzichtig gebied, die hij de "areola" of "nucleus" noemde.[53] Bij zijn beschrijvingen gaf hij nog geen mogelijke functie van de celkern.

 
Tekening van een speekselkliercel van Chironomus door Walther Flemming, 1882

In 1838 theoretiseerde Matthias Schleiden de onderstelling dat de celkern een rol speelt bij het genereren van nieuwe cellen, waarbij hij de naam "cytoblast" (celbouwer) introduceerde. In zijn experimenten beweerde hij te zien dat nieuwe cellen zich rond deze "cytoblasten" verzamelden. Franz Meyen was een sterke tegenstander van deze opvatting. Hij geloofde dat celkernen zeldzame structuren waren, en verklaarde het vermenigvuldigen van cellen in termen van deling. Het idee dat cellen spontaan uit een "cytoblast" ontstonden was bovendien in tegenspraak met de latere celtheorie van Robert Remak (1852) en Rudolf Virchow (1855), die stelde dat elke cel uit een andere cel voortkwam ("Omnis cellula e cellula "). De functie van de celkern bleef lange tijd onduidelijk.[54]

Tussen 1877 en 1878 publiceerde Oscar Hertwig een reeks onderzoeken over de voortplanting van zee-egels, waaruit bleek dat de kern van de zaadcel tijdens de bevruchting versmelt met de kern van een eicel.[55] Voor het eerst werd gesuggereerd dat een individu zich ontwikkelt vanuit een (enkele) celkern, wat veel discussie teweegbracht. Hertwig bevestigde zijn bevindingen in andere diergroepen, waaronder amfibieën en weekdieren. In 1884 kwam ook Eduard Strasburger tot dezelfde conclusie voor de bevruchting in planten. Vanaf die periode werd erfelijkheid meer en meer met de celkern in verband gebracht.

De functie van de celkern als drager van genetische informatie werd pas duidelijk nadat de mitose werd ontdekt en verenigd werd met de wetten van Mendel aan het begin van de 20e eeuw (chromosoom-erfelijkheidstheorie).[54] Na de uitvinding van de elektronenmicroscoop en fluorescentiemicroscoop vanaf de jaren dertig konden de structuur en dynamiek van de celkern in groot detail worden beschreven.

Zie ookBewerken