Kasteel1234

Titrazol

1. Wat is je farmacologische target, en wat is de indicatie van het farmacon? D.w.z bij welke specifieke omschreven omstandigheden (klacht(en)/ en of ziektebeeld(en)) wordt dit middel aangewezen?

1.1 Farmacologische target

Het gekozen farmacologische target om de maagzuursecretie te remmen is de gastrine receptor: Cholecystokinine-2 (CCK2) receptor gelegen op de pariëtale cellen. Naast de H2-receptoren en M3-receptoren, zorgen deze gastrine receptoren ook voor stimulatie van de maagzuursecretie (zoutzuur, HCl) door het lumen van de maag.

Gastrine is een hormoon dat wordt afgescheiden door G-cellen. Deze G-cellen zijn zowel in de wand van het antrum van de maag als in het duodenum te vinden. Ook het jejunum scheidt gastrine af. De G-cellen in de maag bevatten villi, deze hebben als functie om bepaalde stoffen, genaamd secretagogen, in de maag te detecteren en de G-cellen vervolgens aan te zetten tot gastrineproductie. Het aanzetten van de G-cellen om gastrine de produceren wordt gestimuleerd door voeding (aminozuren), oprekking van de maagwand en ook nog door stijging van de pH in de maag.

Gastrine volgens (Boron, 2009)

Gastrine heeft drie functies in het spijsverteringskanaal:

1.       Stimuleren van zuursecretie door pariëtale cellen

2.       Stimuleren histamine afgifte door ECL cellen

3.       Regulatie van de groei van het slijmvlies in het corpus en de dikke/dunne darm.

Gastrine heeft meerdere functies, ten eerste verhoogt het het aantal spiersamentrekkingen in het onderste deel van de maag. Daarnaast regelt het de aanmaak van pepsinogeen. Dat is een enzym dat een rol speelt bij het afbreken van eiwitten. Tevens stimuleert gastrine de maagzuursecretie. Gastrine doet dit laatste via zowel een directe als indirecte weg via de CCK2-receptoren. De directe stimulatie gaat via de CCK2-receptoren gelegen op de pariëtale cellen, waarbij gastrine deze cellen aanzet tot afgifte van maagzuur. De indirecte manier vindt plaats via de ECL-cellen die ook over CCK2-receptoren beschikken. Gastrine stimuleert de ECL-cel tot afgifte van histamine. Dit hormoon levert ook een bijdrage aan de maagzuursecretie door te binden aan een H2-receptor op de pariëtale cel en daarmee de cel te stimuleren tot afgifte van maagzuur.

De stijging van de pH in de maag voor het aanzetten van de G-cellen om gastrine te produceren, wordt ook opgemerkt door de D-cellen. De D-cellen hebben normaal als functie om somatostatine te produceren bij een lage pH. Dat remt de G-cellen en zo ook de gastrineproductie. Wanneer er sprake is van een hoge PH in de maag, wordt de remming van gastrine gestopt en is er juist een toename van gastrineproductie. De secretie van gastrine wordt ook geremd door een lage pH en dus via een negatieve terugkoppeling. Deze terugkoppeling kan doorbroken worden door het gebruik van maagzuurremmers of door een autonoom gastrine producerende tumor: het syndroom van zollinger-ellison. Hierdoor kan er juist een hoge gastrine concentratie in het bloed ontstaan.

1.2 Het syndroom van Zollinger-ellison

De indicatie voor het farmacon is het syndroom van Zollinger-ellison. De oorzaak van het syndroom is meestal onbekend, maar in sommige gevallen is het onderdeel van het MEN-syndroom (Multipele Endocriene Neoplasie). Het MEN-syndroom is een erfelijke ziekte waarbij tumoren voorkomen in onder andere de alvleesklier, de bijschildklier, de hypofyse en de maag. Bij patiënten met dit syndroom vindt er door kleine neuro-endocriene tumoren (NET) in de darm of alvleesklier, ook wel gastrinomen genoemd, een verhoogde productie van gastrine plaats. Deze gastrine afgifte kan zelfs oplopen tot 6 keer zo hoog dan de normale gastrine afgifte bij stimulatie van de de maag. Er zullen hierdoor ook relatief veel meer CCK receptoren worden gestimuleerd, waardoor de maagzuursecretie ook behoorlijk zal oplopen (een overmatige productie).

Dit kan uiteindelijk resulteren in maagklachten/complicaties, zoals (ernstige) zweren in de maag en dunne darm. De zweren kunnen een aantal klachten veroorzaken, zoals (zeurende) pijn in de bovenbuik, misselijkheid, brandend maagzuur en maagbloedingen. Bij het syndroom van Zollinger-Ellison kan het ook voorkomen dat iemand te maken krijgt met gewichtsverlies. De gastrine secretie bij een gastrinoom is onafhankelijk van de maaginhoud.Tijdens het eten verandert de gastrine secretie niet, dit komt doordat de G-cellen dan nog steeds werkzaam zijn. De gastrine secretie. De tumoren, die door het syndroom van Zollinger-Ellison ontstaan, groeien meestal langzaam. Uitzaaiingen van deze tumoren vinden meestal in de buurt van de lever, de alvleesklieren en in de lymfeklieren plaats. Deze uitzaaiingen geven tevens gastrine af.

2. Wat is de structuur van het farmacon? Welk onderdeel van de structuur is verantwoordelijk voor de biologische activiteit (farmacofoor)?

Om de gevolgen van het toedienen van een antagonist goed te voorspellen, is het van belang dat de werking, functies en bindingsplaats van het hormoon gastrine in kaart wordt gebracht. Zo kan worden nagegaan welke functies wegvallen wanneer er gebruik wordt gemaakt van een antagonist.

2.1 Vormen gastrine

In de maag zijn twee verschillende vormen van gastrine bekend:

• G-17: little gastrin, een lineaire peptide met 17 aminozuren.                                        
• G-34: big gastrin, een peptide met 34 aminozuren.

Deze vormen hebben de laatste 16 aminozuren met elkaar overeenkomstig. Ze worden gecodeerd in het golgi-apparaat uit een 101 aminozuurgen. Zowel little- als big gastrin kunnen zijn gesulfeerd (gastrine II) of niet gesulfeerd (gastrine I). In het bloed is de spiegel G-17 hoger dan G-34, maar G-17 wordt sneller afgebroken. Hierdoor is de hoeveelheid zuursecretie die ze veroorzaken gelijk.

Een gerelateerd hormoon CCK, dat ook bindt aan de CCK receptor,  is identisch aan gastrine wat betreft de vijf laatste aminozuren. Dit zijn de aminozuren die zorgen voor de biologische activiteit na binding aan de receptor.

Aansturing G-cellen antrum

Duodenale G-cellen zijn de primaire bron van G-34 en antrale G-cellen van G-17. De cellen worden op de volgende manieren beïnvloed:

• Basolateraal: via het GRP (gastrin-releasing peptide) afkomstig van vagus nervus. (+)
• Luminaal: via stimulatie door peptiden en aminozuren in het lumen van de maag. (+)
• Remming paracrien door somatostatine afkomstig van D-cellen die worden gestimuleerd door H+ in het lumen van de maag. (-)

CCK-receptoren

De CCK receptoren zijn G-eiwit gekoppelde receptoren. Ze kunnen worden onderverdeeld in twee groepen:

1. De CCK1* receptoren zijn voornamelijk aanwezig in het maagdarmkanaal. Om te binden aan deze receptor en iets te bewerkstelligen moet de agonist gesulfeerd zijn. Het hormoon gastrine heeft een veel lagere affiniteit voor deze receptor dan het cholecystokinine (CCK). Het gaat hierbij om drie ordenen van grootte hoger. (Boron, 2009)
2. De CCK2 receptoren. Dit zijn de receptoren waar gastrine aan bindt. Ook het cholecystokinine, zowel in de gesulfeerde als niet-gesulfeerde vorm, bindt aan deze receptor. De affiniteit van deze receptor voor deze hormonen is identiek. Anders dan bij de CCK1 receptoren komen de CCK2 receptoren naast het maag-darmkanaal ook voor in het centraal zenuwstelsel.

* In de primaire literatuur worden de termen CCKA en CCKB vaak gebruikt. Deze staan voor respectievelijk de CCK1 een CCK2 receptoren. Dit is een oude naamgeving. Later zijn deze vervangen voor de genummerde varianten.

2 - Structuur

Om de verhoogde maagzuurproductie (dat door het Zollinger Ellison Syndroom is veroorzaakt) te remmen, is het van belang om een antagonist voor de CCK2 receptor te ontwikkelen. Hierdoor zal er minder gastrine kunnen binden, waardoor de pariëtale cel minder gestimuleerd wordt tot afgifte van maagzuur.