Lugano's voetbalcarrière begon bij de Uruguayaanse club CA Libertad de Canelones. Hij debuteerde bij Club Nacional de Football. Hier groeide hij nooit uit tot basisspeler, maar had hij vooral invalbeurten. Na twee jaar gespeeld te hebben in de hoofdselectie van Club Nacional, vertrok Lugano in 2001 naar het bescheiden CA Plaza Colonia voor een huurperiode. Daar speelde hij tot 2003 dusdanig goed, dat hij de aandacht trok van São Paulo. Tijdens zijn periode in Brazilië werd Lugano met zijn club kampioen en won hij in 2005 de Copa Libertadores). Liverpool werd dat jaar verslagen in de finale voor de strijd om de wereldbeker. Ook in 2005 werd Lugano verkozen tot de beste verdediger van de Braziliaanse competitie.
In de zomer van 2006 meldde Fenerbahçe zich voor Lugano, die er een driejarig contract tekende. In de zomer van 2005 had Fenerbahce ook al aangeklopt bij Sao Paolo voor een transfer van Lugano, maar Sao Paolo wees het voorstel van 'Fener' destijds af. De speler won in zijn laatste jaar bij Sao Paolo de Braziliaanse competitie: Série A.
Op 26 augustus 2011 tekende hij een contract bij Paris Saint-Germain voor vier jaar. In 2013 was hij verhuurd aan Málaga CF. In het seizoen 2013/14 kwam Lugano uit voor West Bromwich Albion FC. Nadat hij een half jaar zonder club zat, speelde hij in 2015 voor BK Häcken. Lugano tekende in juli 2015 een contract tot medio 2017 bij Cerro Porteño.[1]
Uruguay
Série A
Süper Lig
Ligue 1
Primera División
Premier League
Allsvenskan
Liga Paraguaya
Club Nacional
São Paulo FC
Fenerbahçe SK