Cholesterylestertransferproteïne

Cholesterylestertransferproteïne (CETP), ook genoemd plasma lipid transfer protein, is een plasma-proteïne dat zorgt voor het transport van cholesterylesters en triglyceriden tussen de lipoproteïnen. Het verzamelt triglyceriden van very-low-density- of low-density-lipoproteïnen (VLDL of LDL) en wisselt ze in voor cholesterylesters van high-density-lipoproteïnen (en omgekeerd).

Genetica bewerken

Het CETP-gen ligt op het zestiende chromosoom (16q21).

Rol bij ziekten bewerken

Zeldzame mutaties die leiden tot een verhoogde activiteit van het CETP veroorzaken een versnelde atheromatose.^[1] Daarentegen geeft het polymorfisme (I405V) van het CETP-gen lagere serumgehalten, hetgeen de levensverwachting aanzienlijk verhoogt.^[2] Deze mutatie verhoogt echter ook de kans op ischemische hartklachten bij patiënten met hypertriglyceridemie.^[3] De D442G-mutatie, die de CETP-niveaus verlaagt en de HDL-niveaus verhoogt, doet eveneens de kans op ischemische hartklachten toenemen.^[1]

Elaïdinezuur, een hoofdbestanddeel van transvet, verhoogt de CETP-activiteit.^[4]

Farmacologie bewerken

Daar HDL bescherming biedt tegen atheromatose en andere hart- en vaatziekten, en andere ziekten, zoals het metabool syndroom, gekenmerkt worden door een laag HDL-niveau, wordt de farmacologische remming van CETP bestudeerd als een methode voor het verbeteren van het HDL-niveau.^[5] Een onderzoek in 2004 toonde aan dat het moleculaire middel torcetrapib de HDL-niveaus verhoogt (zowel alleen als in combinatie met een statine) en de LDL-niveaus verlaagt wanneer toegediend in combinatie met een statine.^[6] De resultaten van andere onderzoeken waren echter teleurstellend. De verandering in lipide-niveaus kwam weliswaar ook in deze onderzoeken naar voren, maar dikwijls was er tegelijkertijd sprake van een verhoogde bloeddruk en viel er geen invloed op atheromatose te bespeuren^[7]^[8] en bij een proef met een combinatie van torcetrapib en atorvastatine traden meer hartklachten en sterfte op.^[9]

In 2007 werd ook onderzoek verricht naar de stof dalcetrapib (ook wel JTT-705/R1658), die aan torcetrapib gerelateerd is.^[10] Deze stof verhoogde de HDL-niveaus met 30% (ter vergelijking: torcetrapib gaf 60%).^[11] Een andere CETP-remmer die ontwikkeld werd, was anacetrapib (ook wel MK-0859, Merck), dat in de eerste onderzoeken geen verhoogde bloeddruk te zien gaf.^[12]

Bronnen, noten en/of referenties

↑ ^a ^b Zhong S, Sharp DS, Grove JS, Bruce C, Yano K, Curb JD, Tall AR (juni 1996). Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels. J Clin Invest 97 (12): 2917–23. PMID 8675707. DOI: 10.1172/JCI118751.
↑ Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S, Shuldiner AR (oktober 2003). Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity. JAMA 290 (15): 2030–40. PMID 14559957. DOI: 10.1001/jama.290.15.2030.
↑ Bruce C, Sharp DS, Tall AR (mei 1998). Relationship of HDL and coronary heart disease to a common amino acid polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein in men with and without hypertriglyceridemia. J Lipid Res 39 (5): 1071–8. PMID 9610775. Gearchiveerd van origineel op 24 juli 2008. Geraadpleegd op 7 maart 2009.
↑ Abbey M, Nestel PJ (1994). Plasma cholesteryl ester transfer protein activity is increased when trans-elaidic acid is substituted for cis-oleic acid in the diet. Atherosclerosis 106 (1): 99–107. PMID 8018112. DOI: 10.1016/0021-9150(94)90086-8.
↑ Barter PJ, Brewer HB Jr, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR (februari 2003). Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23 (2): 160–7. PMID 12588754. DOI: 10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64.
↑ Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ (april 2004). Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med 350 (15): 1505–15. PMID 15071125. DOI: 10.1056/NEJMoa031766.
↑ Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM; ILLUSTRATE Investigators (maart 2007). Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 356 (13): 1304–16. PMID 17387129. DOI: 10.1056/NEJMoa070635.
↑ Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, Revkin JH, Grobbee DE, Riley WA, Shear CL, Duggan WT, Bots ML; RADIANCE 1 Investigators. (april 2007). Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia (abstract). N Engl J Med 356 (16): 1620–30. PMID 17387131. DOI: 10.1056/NEJMoa071359.
↑ U.S. Food and Drug Administration (2006-12-03). Pfizer Stops All Torcetrapib Clinical Trials in Interest of Patient Safety. Persbericht.
↑ El Harchaoui K, van der Steeg WA, Stroes ES, Kastelein JJ (augustus 2007). The role of CETP inhibition in dyslipidemia. Curr Atheroscler Rep 9 (2): 125–33. PMID 17877921. DOI: 10.1007/s11883-007-0008-5.
↑ de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AF, de Graaf J, Zwinderman AH, Posma JL, van Tol A, Kastelein JJ (mei 2002). Efficacy and safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705, in humans: a randomized phase II dose-response study. Circulation 105 (18): 2159–65. PMID 11994249. DOI: 10.1161/01.CIR.0000015857.31889.7B. Gearchiveerd van origineel op 3 januari 2008. Geraadpleegd op 7 maart 2009.
↑ Reuters, "Merck announces its investigational CETP-Inhibitor, MK-0859, produced positive effects on lipids with no observed blood pressure changes", Reuters, Inc., 4 oktober 2007-10-04. Geraadpleegd op 4 november 2007.

[Zhong1996-1] Zhong S, Sharp DS, Grove JS, Bruce C, Yano K, Curb JD, Tall AR (juni 1996). Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels. J Clin Invest 97 (12): 2917–23. PMID 8675707. DOI: 10.1172/JCI118751.

[2] Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S, Shuldiner AR (oktober 2003). Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity. JAMA 290 (15): 2030–40. PMID 14559957. DOI: 10.1001/jama.290.15.2030.

[3] Bruce C, Sharp DS, Tall AR (mei 1998). Relationship of HDL and coronary heart disease to a common amino acid polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein in men with and without hypertriglyceridemia. J Lipid Res 39 (5): 1071–8. PMID 9610775. Gearchiveerd van origineel op 24 juli 2008. Geraadpleegd op 7 maart 2009.

[pmid8018112-4] Abbey M, Nestel PJ (1994). Plasma cholesteryl ester transfer protein activity is increased when trans-elaidic acid is substituted for cis-oleic acid in the diet. Atherosclerosis 106 (1): 99–107. PMID 8018112. DOI: 10.1016/0021-9150(94)90086-8.

[5] Barter PJ, Brewer HB Jr, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR (februari 2003). Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23 (2): 160–7. PMID 12588754. DOI: 10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64.

[6] Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ (april 2004). Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med 350 (15): 1505–15. PMID 15071125. DOI: 10.1056/NEJMoa031766.

[7] Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM; ILLUSTRATE Investigators (maart 2007). Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 356 (13): 1304–16. PMID 17387129. DOI: 10.1056/NEJMoa070635.

[8] Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, Revkin JH, Grobbee DE, Riley WA, Shear CL, Duggan WT, Bots ML; RADIANCE 1 Investigators. (april 2007). Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia (abstract). N Engl J Med 356 (16): 1620–30. PMID 17387131. DOI: 10.1056/NEJMoa071359.

[FDA2006-9] U.S. Food and Drug Administration (2006-12-03). Pfizer Stops All Torcetrapib Clinical Trials in Interest of Patient Safety. Persbericht.

[10] El Harchaoui K, van der Steeg WA, Stroes ES, Kastelein JJ (augustus 2007). The role of CETP inhibition in dyslipidemia. Curr Atheroscler Rep 9 (2): 125–33. PMID 17877921. DOI: 10.1007/s11883-007-0008-5.

[11] Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AF, de Graaf J, Zwinderman AH, Posma JL, van Tol A, Kastelein JJ (mei 2002). Efficacy and safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705, in humans: a randomized phase II dose-response study. Circulation 105 (18): 2159–65. PMID 11994249. DOI: 10.1161/01.CIR.0000015857.31889.7B. Gearchiveerd van origineel op 3 januari 2008. Geraadpleegd op 7 maart 2009.

[12] Reuters, "Merck announces its investigational CETP-Inhibitor, MK-0859, produced positive effects on lipids with no observed blood pressure changes", Reuters, Inc., 4 oktober 2007-10-04. Geraadpleegd op 4 november 2007.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]