Zuckerman werd al jong lid van de [[Zionisme|zionistische]] beweging [[HeHalutz]] (Jonge Pionier). Na zijn middelbare schooltijd sloot hij zich aan bij een [[kibboets]] en stichtte zijn eigen Halutz-gemeenschap. In 1936 ging hij naar Warschau, sloot zich aan bij een [[Commune (woongemeenschap)|commune]] en werkte op een boerderij in [[Grochów (Łódź)|Grochów]]. In 1938 was hij algemeen secretaris van de gecombineerde organisaties Dror en He-Halutz.
Toen in 1939 de Tweede Wereldoorlog uitbrak was hij in het oosten van Polen, dat niet door de[[Nazi-Duitsland]] Duitsers waswerd bezet. Hij organiseerde daar trainingen voor Poolse Joden die zich in [[Palestina (regio)|Palestina]] wilden gaan vestigen. In 1940 keerde hij klandestien terug naar het bezette Warschau om in het [[Getto van Warschau|getto]] ondergrondse netwerken te organiseren. Tot de [[Operatie Barbarossa|Duitse aanval op de Sovjet-Unie]] in juni 1941 het onmogelijk maakte, hielp hij Poolse Joden via de [[Sovjet-Unie]] te vluchten naar Palestina.<ref name=":1">{{Citeer web|url=https://www.jhi.pl/en/articles/anniversary-death-yitzhak-zuckerman-june-17,75|titel=He felt uncomfortable only when he had to shoot. Yitzhak Zuckerman|bezochtdatum=2021-10-21|auteur=Cyryl Skibiński|werk=|uitgever=Jewish Historical Institute|taal=en}}</ref>
Hij was een van de eerste voorstanders van gewapend verzet tegen de nazi's en besefte net als de latere verzetsleiders [[Abba Kovner]] en [[Mordechaj Anielewicz]] dat de Duitsers bezig waren met de [[Holocaust|systematische vernietiging van de Europese Joden]]. Een poging om tijdens een bijeenkomst van zionistische groeperingen in het getto in maart 1942 een gewapende verzetsorganisatie te vormen kreeg nog te weinig steun; sommige partijen waren bang dat verzet alleen maar meer Duits geweld zou uitlokken. Op 28 juli 1942, toen de Duitsers waren begonnen met het op grote schaal deporteren van Joden uit het getto van Warschau naar het [[vernietigingskamp]] [[Treblinka (concentratiekamp)|Treblinka]], kregen Zuckermans plannen wel steun. De leiders van Joodse (jongeren)organisaties in het getto richtten de Joodse Gevechtsorganisatie op ([[Żydowska Organizacja Bojowa]]; ŻOB). Zuckerman was lid van het centrale commando van de ZOB, en was ook actief in de politieke arm, het Joods Nationaal Comité (Żydowski Komitet Narodowy).<ref name=":2">{{Citeer web|url=https://www.britannica.com/biography/Yitzhak-Zuckerman|titel=Yitzhak Zuckerman {{!}} Polish hero|bezochtdatum=2021-10-21|werk=Encyclopedia Britannica|taal=en}}</ref>
De ZOB had drie regionale commandanten in het getto. Zuckerman voerde het bevel over de buurt rond de werkplaatsen en fabrieken (o.a. de textielfabriek van [[Walter Többens|Többens]] &Schultz), en onderhield contacten met ondergrondse verzetsgroepen buiten het getto. Hij smokkelde wapens en berichten het getto binnen via de riolen van Warschau. Toen [[Arie Wilner]], de ZOB contactpersoon met de Poolse verzetsbeweging [[Armia Krajowa]] (AK - thuisleger), op 6 maart 1943 door de [[Gestapo]] werd opgepakt verliet Zuckerman het getto om de nieuwe ZOB vertegenwoordiger bij de AK te worden.<ref name=":0">{{Citeer tijdschrift|achternaam=Dreifuss|voornaam=Havi|taal=en|titel=The Leadership of the Jewish Combat Organization during the Warsaw Ghetto Uprising: A Reassessment|jaargang=31|tijdschrift=Holocaust and Genocide Studies|datum=2017|nummer=1|pagina's=24-60}}</ref>
