De zes jaar jongere Đoković heeft zich de laatste jaren ontpopt als een van de grootste uitdagers van Federer en domineerde vanaf 2011 regelmatig het tennis. Đoković leidt met 26–2226-22 in de onderlinge duels. Zij speelden tot nu toe een recordaantal van 16 keer tegen elkaar op een grandslamtoernooi, waarvan de Zwitser zes wedstrijden won. Met name de reeks van vijf wedstrijden op rij op het US Open valt op, tussen 2007 en 2011. Federer won de eerste drie (waarvan één finale), maar verloor de laatste twee, hoewel hij in beide wedstrijden twee [[Matchpoint (sport)|matchpunten]] had.
=== Tweestrijd met Andy Murray ===
De eveneens zes jaar jongere Murray heeft 25 maal tegen Federer gespeeld en Federer leidt met 14–1114-11. Federer hield Murray in finales van het US Open 2008, het Australian Open 2010 en Wimbledon 2012 telkens van zijn eerste grandslamtitel af. Wel wist Murray op het Australian Open van 2013 voor het eerst van Federer te winnen op een grandslamtoernooi, in de halve finale.
