In 1639 kreeg hij het aan de stokruzie met [[Gisbertus Voetius]], een calvinistische hoogleraar theologie, die in een aantal lezingen over [[atheïsme]] Descartes als voorbeeld opvoerde. In 1640 verbleef hij in Leiden in het pand [[Rapenburg (Leiden)|Rapenburg 21]]. In dat jaar overleed zijn vader en Descartes erfde diens bezittingen. In 1641 publiceerde hij één van zijn hoofdwerken, [[Meditationes de prima philosophia]]. Daarin levert hij onder meer zijn [[Godsbewijs|Godsbewijzen]] en vecht hij op basis van zijn definitie van materie de [[transsubstantiatie]] aan.<ref>Vlasblom, Dirk, "[http://vorige.nrc.nl/wetenschap/article2491995.ece/Hoe_Descartes_in_1641_op_andere_gedachten_kwam Hoe Descartes in 1641 op andere gedachten kwam]", ''nrc.nl'', 25-02-2010, bezocht op 01-12-2012.</ref>. Descartes heeft de werkelijke accidentele eigenschappen afgeschaft. De eigenschappen van een lichaam zijn slechts modificaties van de uitgebreidheid ervan - naar vorm, groott en structuur - en zijn er dus onlosmakelijk mee verbonden. Als je de substantie (uitgebreidheid) van het brood wegneemt, neem je onvermijdelijk ook de accidentele kenmerken weg. Descartes zelf was huiverig voor theologische en religieuze twisten, en mengde zich slechts met tegenzin in discussies over de vraag hoe zijn metafysica te verenigen viel met het katholieke dogma van de eucharistie. Hij verdedigde zijn opvatting over het lichaam door te laten zien dat hij de werkelijke aanwezigheid van Christus in de hostie even goed kon verklaren als de aristotelianen. Hij betoogde dat het lichaam van Christus precies dezelfde uitgebreide kenmerken aanneemt als het brood waarvoor het in de plaats komt, en dus precies zo op de zintuigen zal inwerken als het brood, zodat het volledig dezelfde zintuiglijke indruk zal als brood. Descartes bezorgdheid was gerechtvaardigd. In 1663 werden zijn werken door de Heilige Congregatie voor de geloofsleer van de Katholieke kerk op de Index Librorum Prohibitorum geplaatst, de lijst van verboden boeken, met het voorbehoud dat ze verboden moesten worden 'donec corrigantur': totdat ze worden gecorrigeerd.{{Bron?||2016|01|20}}
In 1642 had hij in Oegstgeest het [[Kasteel Endegeest]] gehuurd en kreeg bezoek van [[Comenius]], een tegenstander, want die was een [[holisme|holist]]. Op 17 maart 1642 sprak de Utrechtse [[vroedschap]] een ban uit over zijn werk na een hoogoplopend conflict tussen de conservatieve volgelingen van rector Voetius en een aantal meer vooruitstrevende hoogleraren, met name medici, zoals Regius, die de nieuwe leer aanhingen.<ref name="Ublad" />
