Dihydrofolaatreductase

menselijk eiwit

Dihydrofolaatreductase, afgekort als DHFR, is een enzym dat dihydrofolaat reduceert tot tetrahydrofolaat, met behulp van NADPH als elektronendonor, die kan worden omgezet in verschillende cofactoren in stofwisselingsprocessen. Bij de mens wordt het DHFR-enzym gecodeerd door het gen DHFR.[1] Het komt voor in het gebied q11 tot q22 van chromosoom 5. Bacteriën hebben veel verschillende DHFR-enzymen, bij zoogdieren lijken DHFR's sterk op elkaar.

Dihydrofolaatreductase
Structuur van dihydrofolaatreductase uit kippenlever. Zie de Protein Data Bank entry: 8DFR.
Identificatie
EC-nummer 1.5.1.3
CAS-nummer 9002-03-3
Databanken
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
KEGG KEGG entry
MetaCyc Stofwisselingsroute
PDB-codes
Portaal  Portaalicoon   Biologie

DHFR komt voor in alle organismen en speelt een cruciale rol in het reguleren van de hoeveelheid tetrahydrofolaat in de cel. Tetrahydrofolaat en derivaten ervan zijn essentieel voor de synthese van purines en thymidinemonofosfaat: twee verbindingen die belangrijk zijn voor celgroei.[2] DHFR speelt daarnaast een rol bij de synthese van nucleïnezuurprecursors. Er is aangetoond dat cellen waarin het DHFR-enzym ontbreekt, glycine en thymidine nodig hebben om te groeien en in leven te blijven.[3]

FunctieBewerken

Dihydrofolaatreductase zet dihydrofolaat om in tetrahydrofolaat door overdracht van een waterstofatoom. Deze omzetting is nodig voor de novo-synthese van purines, thymidylzuur en enkele aminozuren. Zonder deze moleculen kan een organisme niet groeien. Hoewel het gen voor dihydrofolaatreductase in kaart is gebracht op chromosoom 5, zijn er verschillende intronloze pseudogenen geïdentificeerd op andere chromosomen.[4]

 
De reactie die DHFR katalyseert

Dihydrofolaatreductase maakt gebruikt van de cofactor nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat (NADPH) voor de reductie van het substraat. Het mechanisme waarmee de reactie plaatsvindt is veelvuldig onderzocht. Het mechanisme van dit enzym verloopt in een aantal stappen. De katalytische reactie begint met de binding van NADPH en het substraat aan de bindingsplaats van het enzym, gevolgd door de overdracht van een proton en een hydride-ion van NADPH naar het substraat. De twee laatste stappen vinden echter niet gelijktijdig plaats in dezelfde overgangstoestand: eerst verloopt de protonering en dan de hydride-overdracht.[5]

Het enzymatische mechanisme van DHFR is sterk afhankelijk van pH, met name de hydride-overdrachtsstap. Veranderingen in pH hebben namelijk invloed op de elektrostatica van het actieve centrum en op de ionisatietoestand van zijn residuen.[6]

Zie ookBewerken